Vitamina D, Índice de Masa Corporal y Esclerosis Múltiple de Inicio en la Niñez

Vitamina D, IMC y EM en la Niñez

Los niveles séricos reducidos de vitamina D y el índice de masa corporal elevado serían factores de riesgo para la esclerosis múltiple de inicio en la niñez. En el estudio se demostraron los efectos independientes y causales de ambas variables sobre la susceptibilidad a la enfermedad.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) suele comenzar entre los 20 y 40 años, pero en el 5% de los casos, la enfermedad aparece antes de los 18 años. Por el momento se desconocen los mecanismos fisiopatogénicos involucrados en la EM de inicio en la niñez; no obstante, al igual que en los adultos, la infección por el virus de Epstein-Barr, la exposición al tabaquismo y la expresión del alelo HLA-DRB1 son factores asociados con la EM de inicio en la niñez.

Diversos estudios sugirieron una fuerte asociación entre la hipovitaminosis D y el riesgo aumentado de EM en los sujetos adultos; en cambio, la relación en la población pediátrica se conoce poco. Asimismo, si bien en un trabajo se comunicó una vinculación entre la obesidad infantil y el riesgo de EM pediátrica, la asociación causal no ha sido establecida. Tampoco se conoce el papel de la vitamina D en la posible conexión entre la obesidad y el riesgo de EM; cabe recordar, sin embargo, que la vitamina D se acumula en el tejido adiposo.

Los alelos heredados no son influidos por los factores de confusión o por el estado de la enfermedad, de modo que la causalidad reversa es poco probable. De hecho, en la aleatorización mendeliana se utilizan variantes genéticas fuertemente asociadas con una determinada exposición, en forma de una variable instrumental, en vez de la medición directa de la exposición, para estimar su efecto sobre los criterios de valoración. En este escenario, el objetivo del presente estudio fue analizar la asociación causal entre el estado de la vitamina D, el índice de masa corporal (IMC) y el riesgo de aparición de EM en la niñez, mediante análisis de variables instrumentales, basado en las variantes genéticas identificadas en los estudios de asociación de genoma completo (genome-wide association studies [GWAS]) en dos amplias cohortes de casos y controles.

Pacientes y métodos

Mediante aleatorización mendeliana se estimó la asociación causal entre los niveles séricos bajos de vitamina D, el IMC aumentado y el riesgo de EM de inicio en la niñez; para ello se aplicaron puntajes genéticos de riesgo (genetic risk scores [GRS]). Se analizaron 3 variantes genéticas asociadas con los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D (25[OH]D), por medio del efecto estimado de cada variante de riesgo. De la misma forma se construyó el GRS del IMC con la incorporación de 97 variantes alélicas asociadas con este parámetro. Se analizaron participantes de raza blanca no hispana reclutados en 15 centros terciarios de derivación de los Estados Unidos (394 casos y 10 875 controles) y Suecia (175 casos y 5376 controles), con un total de 16 820 individuos. El reclutamiento tuvo lugar entre 2006 y 2014. Se incluyeron pacientes con EM de inicio en la niñez o con síndrome clínicamente aislado (SCA) sugestivo de EM precoz, antes de los 18 años. También se analizaron sujetos registrados en el Kaiser Permanente Northern California (KPNC), con diagnóstico de EM antes de los 18 años, y una cohorte separada de casos incluidos en un estudio del NIH, con diagnóstico de EM o SCA antes de los 18 años, asistidos en el transcurso de los primeros 4 años posteriores al diagnóstico, y que presentaron como mínimo dos lesiones asintomáticas ponderadas en T2, en la resonancia magnética (RM) cerebral o medular. Se incluyeron también casos adicionales de otro estudio genético de EM.

La cohorte sueca estuvo integrada por pacientes con EM del Epidemiologic Investigation of Risk Factors for MS (EIMS) y el Genes and Environment in MS (GEMS). En el primero se incluyeron enfermos de 16 a 70 años con diagnóstico de EM según los criterios de McDonald, en tanto que los participantes del GEMS se identificaron a partir del Swedish National MS Registry. Sin embargo, para el presente estudio sólo se incluyeron los pacientes con diagnóstico de EM antes de los 18 años. En los dos casos, los controles fueron comparables a los enfermos, en términos del sexo, la edad en el momento de la inclusión y la región de residencia. El estudio genético para conocer polimorfismos de nucleótido único (single nucleotide polymorphisms [SNP]) y la expresión de HLA-DRB1 se realizó en muestras de sangre o saliva.

Previamente se identificaron 3 SNP fuertemente asociados con los niveles séricos de vitamina D (GRS vit D), que conjuntamente explican el 2.8% de la variabilidad en la concentración plasmática de la vitamina. Asimismo, la variable instrumental para el IMC se obtuvo a partir de los coeficientes beta ponderados para 97 variantes alélicas asociadas con este parámetro (GRS IMC); se analizaron las 28 variantes específicamente asociadas con el IMC en la niñez (IMCn). Por último, se generó un GRS ponderado (GRSp) que combina los odds ratios (OR) ponderados para cada uno de los 110 genes no pertenecientes al sistema mayor de histocompatibilidad, con la información recientemente aportada por un GWAS. Los efectos del GRS IMC y el GRS vit D sobre la EM de inicio en la niñez se estimaron con modelos de regresión logística, con ajuste según el sexo, el GRSp, la presencia de alelos HLA-DRB1 15:01 y los antecedentes genéticos. Se estimaron los OR, con intervalos de confianza del 95% (IC 95%), y los valores de p. Se realizó metanálisis con modelos de efectos fijos cuando los valores de chi al cuadradopara la heterogeneidad fueron > 0.05.

Resultados

La edad promedio de inicio de la EM fue de 14.05 años (± 3.3 años) en el estudio de los Estados Unidos y de 14.91 años (± 2.67 años) en la cohorte sueca. Se comprobaron diferencias importantes en el GRSp y el estado HLADRB1 15:01 entre los casos y los controles en los dos estudios (p < 0.001). No se encontraron asociaciones entre la edad de inicio y ninguna de las variables instrumentales en ninguna de las cohortes analizadas.

En el metanálisis de ambas investigaciones, el GRS vit D se asoció sustancialmente con riesgo reducido de EM (p = 0.02), después de considerar el sexo, el estado HLADRB1 15:01, el GRSp y los antecedentes genéticos. El análisis de variables instrumentales para el GRS IMC reveló una asociación causal entre el IMC y la EM de inicio en la niñez (p = 0.01); sin embargo, no se encontraron vinculaciones entre el GRS IMCn y la EM de inicio en la niñez. Los resultados fueron los mismos cuando también se incluyeron los casos con EM de inicio a los 18 años (n = 415 casos en la cohorte de los Estados Unidos, y 262 casos en la cohorte de Suecia). El metanálisis reveló una asociación significativa entre la EM con el GRS IMC (OR = 1.15; IC 95%: 1.04 a 1.27; p = 0.01) y con el GRS vit D (OR = 0.75; IC 95%: 0.59 a 0.97, p = 0.03), pero no con el GRS IMCn (OR = 1.01; IC 95%: 0.99 a 1.04; p = 0.31).

En los análisis de las dos variables, los GRS de la vitamina D y del IMC contribuyeron, de manera independiente, en la susceptibilidad para la aparición de EM en la niñez. Las estimaciones coincidieron con las observadas para cada GRS de manera aislada, en ambas poblaciones.

No se observaron interacciones entre el GRS vit D o el GRS IMCn y la expresión de HLA-DRB1 15:01; sin embargo, en el estudio norteamericano se comprobó una vinculación significativa entre el GRS IMC y la expresión de HLA-DRB1 15:01 (p para la interacción = 0.04). Los sujetos portadores de 1 o 2 alelos de riesgo DRB1 15:01 tuvieron un aumento sustancial del riesgo (OR = 1.39), en comparación con los sujetos no portadores (OR = 1.05); sin embargo, esa interacción no se encontró en la cohorte sueca (p para la interacción = 0.66).

Discusión

Se comprobó una asociación causal, fuerte e independiente, entre los niveles séricos bajos de vitamina D, el IMC aumentado y el riesgo de EM de inicio en la niñez, luego de considerar diversos factores de confusión, entre ellos el sexo, el origen genético (ascendencia) y la expresión de HLA-DRB1 15:01 y más de 100 alelos de riesgo de EM, no pertenecientes al sistema HLA. Los estudios previos sugirieron un riesgo aumentado de EM en relación con el IMC o los niveles disminuidos de vitamina D, en pacientes con obesidad; en cambio, el presente trabajo indica contribuciones independientes de estos factores, en términos de la susceptibilidad para la EM.

En diversos trabajos, la vitamina D confirió protección contra la EM; en un estudio, el riesgo de EM estuvo considerablemente reducido en los pacientes con niveles elevados de 25(OH)D. En otro ensayo, la deficiencia materna de vitamina D (niveles séricos < 12.02 ng/ml) durante las primeras etapas de la gestación duplicó el riesgo de EM en la descendencia. Asimismo, dos estudios recientes con RM sugirieron un efecto causal de los niveles reducidos de vitamina D sobre el riesgo de EM en los adultos.

En el metanálisis realizado por los autores, la vitamina D representada como GRS se asoció sustancialmente con la EM de inicio en la niñez; el efecto fue incluso más pronunciado en comparación con el referido para la EM de inicio en la edad adulta. Los autores destacan que las muestras de mayor tamaño o la construcción de variables instrumentales que incluyen variantes adicionales pueden demostrar un efecto aún más importante, ya que cada SNP utilizado en el GRS vit D explicó ≤ 1.2% de la variabilidad en los niveles séricos de vitamina D.

Los resultados observados también indican que el IMC aumentado podría ser un factor causal de riesgo para la EM de inicio en la niñez, tal como ha sido referido en los adultos. De hecho, en estudios previos se refirió que ciertos genotipos HLA específicos interactúan con el IMC en la adolescencia y aumentan el riesgo de EM. La falta de confirmación de este fenómeno en la cohorte sueca pudo obedecer al tamaño reducido de la muestra.

Los niveles elevados de vitamina D se asocian con síntesis reducida de citoquinas inflamatorias, disminución de la diferenciación de linfocitos T colaboradores Th1 y Th17 y aumento de linfocitos T reguladores (Treg), de modo que la concentración baja de vitamina D contribuiría al desequilibrio de la respuesta inmunológica, con predominio del estado de inflamación y autoinmunidad. La obesidad también se asocia con respuestas Th17, por medio de la síntesis aumentada de interleuquina 6, involucrada en las exacerbaciones de las enfermedades inflamatorias, como la EM. Por su parte, el desequilibrio entre los Th17 y los Treg podría inducir alteraciones en el microbioma intestinal en los sujetos con obesidad; el resultado final sería la respuesta inmunológica intestinal anormal, un factor que podría explicar la vinculación entre el IMC aumentado y la EM.

En conclusión, el presente trabajo aporta información adicional que avala el papel importante de los factores genéticos y ambientales en la EM de inicio en la niñez. La posible relación causal entre los niveles séricos reducidos de vitamina D y el IMC aumentado tiene consecuencias sustanciales, en términos de prevención; los mecanismos involucrados en las asociaciones observadas deberán, sin embargo, ser analizados en investigaciones futuras.

Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo

Evidence for a Causal Relationship Between Low Vitamin D, High BMI, and Pediatric-Onset MS

Gianfrancesco M, Strid P, Alfreddson L y colaboradores

integrantes del

University of California at Berkeley, Berkeley, EE.UU.

El artículo original, compuesto por 15 páginas, fue editado por

Neurology

88(17):1623-1629, Mar 2017