Esclerosis Múltiple: La Teriflunomida es Eficaz para el Abordaje de la Esclerosis Múltiple Recidivante

La Teriflunomida es Eficaz para el Abordaje de la Esclerosis Múltiple Recidivante

Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Oral Teriflunomide in the Treatment of Relapsing Forms of Multiple Sclerosis: Clinical Evidence and Long-term Experience

de
Miller A

integrante de la
Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Nueva York, EE.UU.

El artículo original, compuesto por 16 páginas, fue editado por
Therapeutic Advances in Neurological Disorders
10(12):381-396, Dic 2017

Un estudio realizado en Estados Unidos evaluó el efecto de la teriflunomida en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Los autores concluyeron en que el uso de este fármaco sería beneficioso para los pacientes con la enfermedad recidivante.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad progresiva y debilitante que se caracteriza por la desmielinización y la pérdida axonal a nivel del sistema nervioso central, y afectaría a aproximadamente 2.3 millones de personas en el mundo.
La mayoría de los pacientes presentan EM durante los primeros años de adultez en una forma recidivante-remitente.
Todas las formas de EM se caracterizan por un aumento en la pérdida de volumen cerebral, en comparación con la población normal, y este hallazgo se asocia con empeoramiento en los aspectos físicos y cognitivos. Por este motivo, es clave la prevención de recaídas, de progresión de la discapacidad y de disminución de la pérdida del volumen cerebral.
Desde la introducción de las terapias modificadoras de la enfermedad, como el interferón beta 1b, se ha ampliado el panorama terapéutico.
El presente estudio evaluó la teriflunomida, un fármaco de administración oral, en única dosis diaria, con efecto inmunomodulador, aprobada en 70 países para el tratamiento de las formas recidivantes de EM.

Mecanismo de acción de la teriflunomida

El mecanismo de acción propuesto para la teriflunomida ha sido descrito como actividad sobre la dihidroorotato deshidrogenasa, que es una enzima clave a nivel mitocondrial para la síntesis de pirimidina de novo. Esta inhibición selectiva y reversible por la teriflunomida provoca la reducción en la proliferación de linfocitos T y B periféricos activados, por lo que reducirían su capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica. Los linfocitos quiescentes mentienen su capacidad de producir respuestas inmunológicas normales.
Algunos estudios sugieren que el tratamiento con teriflunomida modifica la población de células T proinflamatorias hacia subtipos reguladores, un mecanismo de modulación inmune. Además, los pacientes con EM tienen niveles significativamente aumentados de receptores CD4 + de células T, lo que sugiere desregulación inmune, niveles que disminuirían con el tratamiento con teriflunomida.
La información sugiere que este fármaco ejerce su función en la EM mediante su acción sobre la función de la celularidad inmune a nivel periférico, aunque, además, hubo interés en los efectos directos sobre el sistema nervioso central.
La teriflunomida cruzaría la barrera hematoencefálica, por lo que lograría concentraciones relevantes en el sistema nervioso central; esto podría sugerir un efecto neuroprotector protector directamente a nivel central.

Eficacia clínica

Programa de desarrollo clínico de teriflunomida: estudios controlados con placebo
La eficacia de la teriflunomida ha sido demostrada en estudios aleatorizados y controlados con placebo de fases II y III, en pacientes con EM recidivante, en los que ha mostrado efectos congruentes en múltiples marcadores de actividad de la enfermedad. La teriflunomida es el único fármaco oral modificador de la enfermedad que ha demostrado reducciones significativas en la progresión de la discapacidad en dos estudios de fases III.
Un estudio demostró que pacientes tratados con teriflunomida o interferón beta-1a, por al menos 48 semanas por vía subcutánea, habría significado mayor satisfacción y menor fatiga en el grupo con teriflunomida.

Resultados a largo plazo: ensayos clínicos de extensión
Un estudio a largo plazo, de fase II, proveería evidencia en apoyo de la eficacia sostenida a largo plazo de la teriflunomida como tratamiento para la EM.

Empeoramiento de la discapacidad. Una escala que evalúa la discapacidad se habría mantenido baja y estable a lo largo de un estudio de fase II, y una gran proporción de los pacientes se mantuvieron libres de empeoramiento durante 12 semanas.
Una recopilación de varios estudios demostró que, luego de 5 años de recibir tratamiento, muy pocos pacientes medicados con teriflunomida en dosis de 14 mg presentaron progresión de su discapacidad.

Recidivas. La frecuencia anual de recidivas se mantuvo baja a lo largo de los estudios.
En un ensayo de fase II, la frecuencia anual de recidivas fue menor en el grupo de teriflunomida 14 mg, que en el grupo de teriflunomida 7 mg, y fue mayor la proporción de pacientes que se mantuvieron libres de recidiva (51.5% en el grupo de teriflunomida 14 mg, frente al 39.5% en el grupo del fármaco en dosis de 7 mg).

Resultados en la resonancia magnética. El tratamiento con teriflunomida se asoció con mejoras en las imágenes por resonancia magnética a largo plazo, en dos investigaciones. La teriflunomida 14 mg produjo una reducción en el número de lesiones T2 y T1 realzadas con gadolinio, en comparación con la teriflunomida en dosis de 7 mg.

Resultados a largo plazo en pacientes que cambian a teriflunomida desde otros fármacos modificadores de la enfermedad. Un estudio realizado en pacientes que cambiaron desde interferón beta-1a a teriflunomida 14 mg, evaluó la satisfacción de estos mediante un cuestionario; se informó un aumento en el puntaje. La frecuencia de recidiva anual se mantuvo baja, sin evidencia de rebote, y aunque no se presentaron diferencias significativas entre estos grupos, los pacientes tratados con teriflunomida 14 mg tuvieron el menor índice anualizado de recidivas. Estos datos apoyarían el uso de este fármaco como una opción a largo plazo, eficaz para el abordaje de la actividad de la enfermedad en pacientes que cambiaron el tratamiento de interferón beta-1a.

Objetivos a largo plazo en pacientes con esclerosis múltiple progresiva con recidivas. Los datos de dos estudios de 9 años y 5 años de seguimiento, indicarían que teriflunomida pueda tener un efecto benéfico en pacientes con esclerosis múltiple progresiva con recidivas.

Pérdida de volumen cerebral

El efecto de la teriflunomida en la pérdida de volumen cerebral fue evaluado en pacientes con EM recidivante en un estudio a doble ciego, con el empleo de estudios de imágenes por resonancia magnética. En el primer análisis, la teriflunomida en dosis de 14 mg disminuyó de manera significativa la pérdida de volumen cerebral, en comparación con el placebo, tanto al primero como al segundo año. Se observaron resultados similares con dosis de teriflunomida de 7 mg, frente a placebo.

Medidas de eficacia adicionales

El puntaje de gravedad de la EM permite una medida de la gravedad de la afección y la velocidad de empeoramiento, en donde los valores más altos reflejarían un avance más acelerado. En un estudio con un subgrupo de 1184 pacientes con EM de rápido avance, el tratamiento con teriflunomida se asoció con una reducción en cuanto a la frecuencia de recidiva anual, en comparación con el placebo.

Seguridad y tolerabilidad

Programa clínico de teriflunomida: estudios controlados con placebo
La teriflunomida ha demostrado seguridad y tolerabilidad a lo largo de estudios de fases II y III. La frecuencia de presentación de eventos adversos fue más frecuente con teriflunomida que con placebo, entre los cuales se destacan náuseas, aumentos en el nivel de alanino aminotransferasa (ALT) y debilidad del cabello, además de rinofaringitis y parestesias. Estos eventos fueron de baja a moderada intensidad y autolimitados; provocaron una frecuencia de descontinuación del fármaco de entre el 5% y el 16%. Los motivos de interrupción fueron principalmente relacionados con el incremento de los niveles de ALT.

Seguridad a largo plazo en estudios de extensión

La seguridad y tolerabilidad de este fármaco se mantuvo congruente en la exposición a largo plazo, de hasta 13 años. Los eventos adversos fueron generalmente de leve a moderada intensidad, y en los estudios realizados, menos del 23% de los pacientes informaron eventos que llevaron a la discontinuación permanente del fármaco. La mayoría de las interrupciones se debieron a elevaciones en los valores de ALT. Se observaron, además, reducciones de neutrófilos y linfocitos en los estudios de fases II y III. En menos del 6% de los pacientes tratados con teriflunomida se comunicaron neutropenia y leucopenia. No se informaron procesos malignos a nivel hematológico. En comparación con el fingolimod u otros fármacos modificadores de la enfermedad, la teriflunomida tuvo un efecto menos pronunciado sobre el recuento de linfocitos.

Embarazo

Se ha informado toxicidad embriológica y fetal, además de malformaciones, en ratas y conejos expuestos a teriflunomida. El fármaco está contraindicado en embarazadas o con potencial de embarazo sin tratamiento anticonceptivo. Sin embargo, en un estudio se comunicaron varios embarazos en mujeres en tratamiento con teriflunomida, sin que se manifestaran anormalidades funcionales ni estructurales en los 26 nacidos vivos.

Conclusión

Según los autores, el tratamiento con teriflunomida en pacientes con EM ha demostrado mejoría en las medidas clínicas e imagenológicas de la actividad de la enfermedad, la cual se mantuvo a largo plazo.
Consideran que los datos de eficacia y seguridad obtenidos de los estudios apoyan el uso de este fármaco en el tratamiento de la EM recidivante, incluso en aquellos con terapia previa con drogas modificadoras de la enfermedad.

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