Esclerosis Múltiple: Fingolimod Oral: Eficaz como Tratamiento Inicial en Esclerosis Múltiple

Fingolimod Oral: Eficaz como Tratamiento Inicial en Esclerosis Múltiple

Resumen objetivo elaborado

por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Retrospectively Acquired Cohort Study to Evaluate the Long-term Impact of two Different Treatment Strategies on Disability Outcomes in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis (RE.LO.DI.MS): data from the Italian MS Register

de
Paolicelli D, Lucisano G, Trojano M y colaboradores

integrantes del
University of Bari «Aldo Moro», Bari; Center for Outcomes Research and Clinical Epidemiology, Pescara, Italia

El artículo original, compuesto por 9 páginas, fue editado por
Journal of Neurology
266(12):3098-3107, Dic 2019

El estudio evaluó el efecto de dos estrategias terapéuticas en pacientes con esclerosis múltiple recidivante. Los autores consideran que el enfoque secuencial desde un fármaco seguro a fingolimod afectaría de manera similar los resultados en el largo plazo, que un enfoque más intensivo que inicie con fingolimod

Introducción
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica, inflamatoria y degenerativa del sistema nervioso central, con una prevalencia de 2.3 millones de personas.
Aproximadamente el 80% de los pacientes con EM presentan un curso de recidiva y remisión (EM recurrente-recidivante [EMRR]) que se caracteriza por agudización y empeoramiento de los síntomas, seguido de un periodo de remisión.
Los fármacos modificadores de la enfermedad, como el interferón (IFN), fueron empleados como tratamiento de primera línea en pacientes con EM recidivante (EMR). Sin embargo, para muchos pacientes, la administración inyectable presenta un perfil subóptimo de tolerabilidad y, además, sería parcialmente eficaz.
Existiría evidencia del efecto positivo de la posibilidad de disminuir la progresión de la discapacidad en el largo plazo, especialmente con tratamiento inyectable. Un metanálisis evaluó a los tratamientos de primera y segunda línea en pacientes con EMRR y habría demostrado que el IFN, administrado de manera subcutánea tres veces por semana, tendría mejor relación riesgo-beneficio entre los fármacos modificadores de la enfermedad, en primera línea.
Por otro lado, un estudio habría demostrado la superioridad del fingolimod oral en comparación con el IFN-beta 1a intramuscular, tanto a nivel clínico como imagenológico con resonancia magnética.

Pacientes y métodos
El diseño del estudio fue de tipo multicéntrico, observacional, de cohorte y retrospectivo, con el propósito de evaluar el impacto de distintas estrategias terapéuticas en los resultados de discapacidad en pacientes con EMR. Se evaluaron las historias clínicas de pacientes con esta enfermedad desde su primer tratamiento con IFN-beta1a subcutáneo en dosis de 44 μg o fingolimod oral, hasta su último seguimiento, entre enero de 2010 y mayo de 2017.
Los criterios de exclusión fueron que los pacientes no hubieran sido diagnosticados con EM según los criterios de McDonald de 2010 o con EM progresiva, pacientes que hubieran iniciado tratamiento con un fármaco distinto a IFN-beta1a subcutáneo 44 μg o fingolimod oral, o que se hubieran expuesto a otro agente farmacológico, entre otros.
Los pacientes con EMR que cumplieron los criterios de inclusión fueron divididos en tres grupos: pacientes tratados con fingolimod oral hasta el seguimiento final (grupo de fingolimod oral sostenido), pacientes que iniciaron con IFN-beta1a subcutáneo 44 μg que luego cambiaron a fingolimod oral como primera opción y que recibieron este último fármaco hasta el final del seguimiento (grupo de cambio de IFN), y pacientes que recibieron IFN-beta1a subcutáneo 44 μg desde el inicio del tratamiento hasta el seguimiento final (grupo de IFN sostenido).
Se realizaron dos comparaciones, la primera entre los enfermos con fingolimod oral sostenido y el grupo de cambio de IFN; la segunda entre los sujetos con IFN sostenido y de fingolimod oral sostenido.
El objetivo del estudio fue la evaluación de la progresión de la discapacidad y las recidivas, desde el inicio hasta el primer evento o la última información recolectada del seguimiento.

Resultados
De los 2319 pacientes seleccionados del registro Italiano, 1167 no fueron incluidos en el estudio; de los 1152 restantes se excluyeron 49 por no haber cumplido 3 visitas. Finalmente, la muestra se compuso de 157 pacientes en el grupo de fingolimod oral sostenido, 97 sujetos en el grupo de cambio de IFN y 859 individuos en el grupo de IFN sostenido. La media de tiempo para el cambio de IFN fue de 54.5 meses.
Las características demográficas fueron similares entre los grupos de fingolimod oral sostenido y de cambio de IFN, en los que la mayoría de los pacientes fueron mujeres, con un inicio monofocal y un puntaje de la Expanded Disability Status Scale (EDSS) inicial leve a moderado.
Por otro lado, los pacientes con fingolimod oral sostenido fueron significativamente distintos de aquellos con IFN sostenido, ya que presentaban mayor edad y un puntaje mayor en la EDSS al inicio.
No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a la frecuencia de recidiva en pacientes con un puntaje de la EDSS inicial menor o igual a 2, en sujetos con un puntaje inicial de la EDSS mayor de 2, en individuos con una recidiva previa, y en pacientes con un delta de EDSS mayor o igual a 1 con más de una recidiva previa.
Se realizó un análisis de subgrupo, clasificando tanto a los participantes del grupo de fngolimod oral sostenido y a los del grupo de cambio de IFN de acuerdo con el puntaje de la EDSS inicial, en menor o igual a 2 y mayor de 2; también, por el número de recidivas durante el año anterior al inicio (1 o más de 1). En los pacientes con puntaje menor o igual a 2 no se hallaron diferencias significativas en relación con el progreso confirmado de la discapacidad a los 3 meses, entre los dos grupos; el mismo resultado se observó en individuos con puntaje de la EDSS mayor de 2.
Los pacientes con un una recidiva en el año anterior al inicio no mostraron riesgos distintos, en relación con el progreso confirmado de discapacidad, que aquellos con un cambio anualizado en el puntaje de la EDSS (delta EDSS) mayor o igual a 1 y más de una recidiva previa.
Asimismo, no se hallaron diferencias significativas entre los grupos en relación con la frecuencia de recidiva en individuos con puntaje de la EDSS inicial mayor o igual a 2, individuos con puntaje de la EDSS inicial mayor de 2, con una recidiva previa y con un delta EDSS mayor de 1 y una recidiva previa.

Discusión
Con la introducción de los fármacos modificadores de la enfermedad para la EMR, se observó una reducción en la actividad de la enfermedad asociada con mejoría clínica y radiológica demostrable. Sin embargo, por la característica crónica de esta afecciçon, puede ser necesario un cambio en el tratamiento por distintos motivos, como la eficacia subóptima, por cuestiones relacionadas con la seguridad y por los efectos adversos, entre otros.
Desde la disponibilidad del fingolimod oral, se ha mejorado la adhesión al tratamiento y se han ampliado las opciones terapéuticas; sin embargo, es decisión del neurólogo la elección de un agente más intensivo como primer tratamiento.
Resultados anteriores habrían demostrado la eficacia superior del fingolimod oral con respecto a la recidiva en pacientes con EM, en comparación con el IFN-beta1a intramuscular, lo que apoyaría la idea de iniciar tratamiento de alta eficacia desde el comienzo.
La elección del agente depende de un equilibrio entre el riesgo y el beneficio, además de la evaluación de las características de la enfermedad y de factores propios del paciente en ese momento específico.
Los indiviudos con respuesta subóptima pueden ser evaluados con puntajes específicos, antes de presentar empeoramiento de la discapacidad.
El presente estudio buscó evaluar la secuenciación de estrategias y la evaluación del impacto a largo plazo de los distintos abordajes terapéuticos sobre la progresión confirmada de discapacidad y el riesgo de recidivas.
Según lo observado, el INF-beta1a en dosis de 44 μg y el fingolimod oral presentarían similar efectividad sobre la progresión de discapacidad en esta enfermedad, lo que es especialmente valioso en la población con formas leves a moderadas de EM, y permitiría personalizar y diseñar un tratamiento ajustado al paciente, según necesidades y relación riesgo-beneficio.
Para lograr esto es importante que el neurólogo planifique como secuenciar el tratamiento, al estimar la eficacia y seguridad, y equilibrando las características del paciente.
En noviembre del 2018, el fingolimod oral obtuvo aprobación en Europa para la administración en niños y adolescentes de 10 a 17 años, con diagnóstico de EMR.
Sin embargo, los objetivos a largo plazo de los fármacos modificadores de la enfermedad a nivel del sistema inmunitario no esán totalmente comprendidos. Por este motivo, tal vez deba enfatizarse la precaución sobre estos tratamientos más intensivos en pacientes jóvenes; asimismo, en Europa el fingolimod oral está considerado como fármaco de segunda línea, administrable luego del fracaso con un agente de primera línea.
Dada la creciente importancia de la posibilidad de mantener estos medicamentos en el sistema de salud, la evaluación de la rentabilidad es un punto clave a ser considerado.
El tratamiento con fingolimod oral tendría un costo elevado, mayor que el del IFN-beta1a, por lo que este último podría generar menores gastos.

Tabla 1. Análisis por subgrupos del efecto terapéutico sobre la progresión confirmada de la discapacidad y la remisión.

CDP progreso de discapacidad confirmada, Delta EDSS cambio anualizado en el puntaje EDSS, IC Indice de confianza, EDSS Escala extendida del estado de discapacidad, FTY Fingolimod, HR relacion de riesgo, IFN Interferon.

Conclusión
Según los autores, el estudio demostró la posibilidad de un enfoque secuencial en pacientes con enfermedad leve a moderada con IFN-beta1a inicial y luego cambio a fingolimod oral. Consideran que esta estrategia puede ser una ventaja en el abordaje de pacientes seleccionados; además, estiman que este enfoque secuencial de un fármaco seguro a fingolimod afecta de manera similar los resultados a largo plazo que un enfoque más intensivo que inicie con fingolimod.

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