Esclerosis Múltiple: Efectos del Inicio Temprano del Tratamiento con Fingolimod en Pacientes con Esclerosis Múltiple

Efectos del Inicio Temprano del Tratamiento con Fingolimod en Pacientes con Esclerosis Múltiple

Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Early Initiation of Fingolimod Reduces the Rate of Severe Relapses over the Long Term: Post hoc Analysis from the FREEDOMS, FREEDOMS II, and TRANSFORMS Studies

de
Haas J, Jeffery D, Hartung H y colaboradores

integrantes de
Jewish Hospital, Berlín; Heinrich-Heine University, Dusseldorf, Alemania; Piedmont Health Care, Mooresville, EE.UU.

El artículo original, compuesto por 10 páginas, fue editado por
Multiple Sclerosis and Related Disorders
36(101335):1-10, Nov 2020

En pacientes con esclerosis múltiple en recaída y remisión, la frecuencia de recaídas graves y la gravedad de estas se mantienen bajas en el contexto del tratamiento temprano con fingolimod, en el transcurso de 4 años.

Introducción

El curso clínico típico, en pacientes con diagnóstico reciente de esclerosis múltiple (EM), incluye recaídas y remisiones (EMRR), es decir episodios de compromiso neurológico seguidos de períodos de recuperación parcial o completa (remisiones).

Las recaídas o exacerbaciones se definen en presencia de síntomas neurológicos de 24 horas de duración como mínimo, en ausencia de enfermedad sistémica, y precedidos por estabilidad neurológica de por lo menos 30 días de duración. La recuperación incompleta, luego de una exacerbación aguda, se asocia con discapacidad aumentada en el transcurso del tiempo; las remisiones incompletas se vinculan con índices más altos de recaídas a corto plazo y con incapacidad residual persistente a largo plazo.

Se ha comprobado que las recaídas frecuentes en el curso precoz de la enfermedad, a pesar del tratamiento, predicen evolución clínica desfavorable a largo plazo; las recaídas graves se acompañan de incapacidad residual elevada y de agravamiento objetivo. Por lo tanto, uno de los principales objetivos del tratamiento es reducir el riesgo de recaídas para evitar el agravamiento de la discapacidad.

Los pacientes con recaídas graves deben ser tratados con corticoides, como terapia de primera línea, y con plasmaféresis, como alternativa de segunda línea, en los sujetos que no responden favorablemente al uso de corticoides. Además de hospitalización, los pacientes pueden requerir internación en sitios especializados para rehabilitación prolongada, asociada con costos importantes para los sistemas de salud y deterioro sustancial de la calidad de vida.

En el contexto del concepto introducido recientemente “ausencia de evidencia de actividad de la enfermedad”, como marcador de la respuesta al tratamiento, se sugiere indicar precozmente el uso de agentes modificadores de la enfermedad, con el propósito de reducir el riesgo de recaídas y retrasar la discapacidad en los enfermos con EMRR.

El fingolimod es un modulador de los receptores de esfingosina-1-fosfato, aprobado para el tratamiento de adultos con EMRR. En tres estudios clave de fase III –FREEDOMS, FREEDOMS II y TRANSFORMS–, el tratamiento con fingolimod fue altamente eficaz en términos de las variables clínicas y radiológicas (en la resonancia magnética [RM]), respecto de placebo o de terapia intramuscular con interferón-beta1a (IFN-beta1a). Las fases de extensión de los estudios originales de fase III confirmaron los beneficios a largo plazo del tratamiento con fingolimod, en pacientes asignados originalmente a placebo o IFN-beta1a, en términos de la prevención de recaídas y de la reducción de la actividad inflamatoria en la RM, en sujetos con EMRR.

En el presente análisis post hoc con los datos de los estudios originales de fase III y sus fases de extensión, se determinaron los efectos del inicio temprano del tratamiento con fingolimod sobre la gravedad de las recaídas, en pacientes con EMRR, tratados de manera sostenida con este fármaco, en comparación con aquellos que comenzaron a recibir tratamiento con fingolimod en la fase de extensión, después haber recibido placebo o IFN-beta1a.

Pacientes y métodos

Se analizaron de manera conjunta los datos de los estudios FREEDOMS y FREEDOMS II (n = 1556), con la finalidad de comparar fingolimod y placebo y, en forma separada, los participantes del TRANSFORMS (n = 860), con el objetivo de comparar fingolimod con IFN-beta1a.

Se analizaron pacientes de 18 a 55 años que reunían los siguientes parámetros: diagnóstico de EMRR según los criterios revisados de McDonald de 2005, evidencia de enfermedad con curso en recaídas y remisiones, antecedente de una o más recaídas documentadas en el año previo, o dos o más recaídas documentadas en los dos años anteriores, 0 a 5.5 puntos en la Expanded Disability Status Scale (EDSS) y cuadro neurológico estable (ausencia de recaídas o tratamiento con corticoides en el trascurso de los 30 días previos a la aleatorización).

Los estudios FREEDOMS y FREEDOMS II tuvieron diseño a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos; los participantes fueron aleatoriamente asignados (1:1:1) a tratamiento con fingolimod (0.5 o 1.25 mg) o a placebo durante 24 meses. Durante la fase de extensión (años 3 a 4), los pacientes continuaron con la misma dosis de fingolimod (grupo de terapia inmediata con fingolimod [TIF]) o pasaron de placebo a fingolimod, en dosis de 0.5 o 1.25 mg (grupo de terapia tardía con fingolimod [TTF]).

El estudio TRANSFORMS fue una investigación a doble ciego, con comparador activo y de grupos paralelos; los pacientes fueron asignados (1:1:1) a tratamiento con fingolimod (0.5 o 1.25 mg) o IFN-beta1a por vía intramuscular (30 µg) durante 12 meses. En la fase de extensión (año 2), los pacientes mantuvieron la misma dosis de fingolimod (grupo de TIF) o cambiaron IFN-beta1a por fingolimod, en dosis de 0.5 o 1.25 mg (grupo de TTF). Luego de la aprobación de fingolimod en dosis de 0.5 mg en 2010, los pacientes pasaron a recibir esta dosis. Para el presente análisis post hoc solo se incluyeron pacientes que recibieron 0.5 mg de fingolimod y los grupos control; en cambio, los enfermos inicialmente asignados a fingolimod en dosis de 1.25 mg fueron excluidos de los análisis.

Se compararon los efectos del tratamiento con fingolimod sobre la gravedad de las recaídas en pacientes de los grupos de TIF, respecto de los enfermos del grupo de TTF. Se estimó el índice anualizado de recaídas (IAR) para las recaídas graves (más de un punto de aumento en la EDSS, o más de 2 puntos de cambio en 1 o 2 sistemas funcionales, o cambio de más de 1 punto en más de 4 sistemas funcionales). También se estimó el IAR para las recaídas que afectaron el desempeño para las actividades cotidianas, que motivaron tratamiento con corticoides o que requirieron internación.

Resultados

Las características demográficas y clínicas basales fueron similares en los diferentes grupos de tratamiento y fueron representativas de la población de pacientes con EMRR. En los estudios FREEDOMS y FREEDOMS II, 773 pacientes recibieron placebo y 783 fueron asignados a fingolimod en dosis de 0.5 durante la fase principal de las investigaciones. Un total de 1087 enfermos ingresaron en la fase de extensión de 2 años: 561 en el grupo de TIF y 562 en el grupo de TTF. En el estudio TRANSFORMS, 429 pacientes fueron tratados con fingolimod 0.5 mg y 431 recibieron IFN-beta1a. Un total de 697 enfermos ingresaron a la fase de extensión: 356 en el grupo de TIF y 341 pacientes en el grupo de TTF. En los estudios FREEDOMS y TRANSFORMS, más del 50% de los enfermos reclutados no habían recibido tratamiento con anterioridad, mientras que en el FREEDOMS II, casi el 75% de los pacientes habían recibido tratamiento previo con interferones, acetato de glatiramer y natalizumab.

Gravedad de las recaídas

En el análisis conjunto de los estudios FREEDOMS y FREEDOMS II, al segundo año, los pacientes del grupo de TIF tuvieron reducciones significativas del IAR para todas las categorías de recaídas, respecto de placebo (p < 0.0001 en todos los casos); el IAR se mantuvo bajo hasta el cuarto año, para las recaídas de todo tipo.

Durante la fase de extensión de ambos estudios, el IAR fue significativamente más bajo para las recaídas graves (p = 0.0453) y las recaídas que motivaron tratamiento con corticoides (p = 0.0373), como también para las consecuencias de las recaídas sobre el desempeño de las actividades cotidianas (p = 0.0090), en los pacientes del grupo de TIF. Los sujetos del grupo de TTF mostraron reducciones mucho más fuertes de las recaídas en todas las categorías al tercer y cuarto años, después del cambio a fingolimod, después de 2 años de administración de placebo (p < 0.0001 en todos los casos).

En el estudio TRANSFORMS, los pacientes del grupo de TIF tuvieron IAR significativamente más bajos, en comparación con los pacientes tratados con IFN-beta1a, para todas las categorías de recaídas al año (p < 0.005 para todas las comparaciones).

Los pacientes del grupo de TTF tuvieron reducciones más fuertes de recaídas de cualquier categoría al segundo año, después de comenzar a recibir fingolimod, luego de un año de tratamiento con IFN-beta1a. Las reducciones en los IAR fueron estadísticamente significativas para las recaídas graves (p = 0.0118), las recaídas que requirieron tratamiento con corticoides (p = 0.0023) y las recaídas que afectaron el desempeño para las actividades cotidianas (p = 0.0002). Se observó una tendencia no significativa para las recaídas que motivaron internación.

Características de las recaídas

El porcentaje de recaídas graves en los grupos de TIF de los estudios FREEDOMS y FREEDOMS II fue más bajos durante la fase de extensión, en comparación con la fase inicial (9.3% y 15.8%, respectivamente, Figura 1). Se observó la misma tendencia en el grupo de TTF, con menor porcentaje de recaídas graves durante la fase de extensión, en comparación con la fase inicial (12.3% y 15.9%, en ese orden).

En el estudio TRANSFORMS, los pacientes del grupo de TIF tuvieron menor porcentaje de recaídas graves en comparación con los pacientes del grupo de IFN-beta1a, y continuaron con menos recaídas graves en el segundo año, respecto del año 1 (9.8% y 11.8%, respectivamente).

En el grupo de TTF, el porcentaje de recaídas graves disminuyó sustancialmente luego de cambiar la terapia con IFN-beta1a por fingolimod en el año 2, en comparación con el año 1 (11.1% y 18.0%, respectivamente, Figura 2).

Consecuencias de las recaídas y recuperación de las recaídas

El análisis conjunto de los datos del FREEDOMS y el FREEDOMS II mostró que el porcentaje de recaídas asociadas con compromiso para el desempeño de las actividades cotidianas, fue inferior en los grupo de TIF y TTF durante los años 3 a 4, en comparación con los años 1 a 2 (TIF: 71.3% respecto de 75.9%; TTF: 66.9% y 70.3%, respectivamente).

En los dos grupos de terapia con fingolimod, si bien el porcentaje de recaídas con necesidad de tratamiento con corticoides o de internación aumentó durante la fase de extensión, el número absoluto total de recaídas disminuyó de manera sustancial. En el estudio TRANSFORMS se observó la misma tendencia; el porcentaje de recaídas con compromiso de las actividades cotidianas, con necesidad de tratamiento con esteroides y con necesidad de internación en el grupo de TIF aumentó durante la fase de extensión. En el grupo de TTF, el porcentaje de recaídas con necesidad de tratamiento con corticoides o de internación aumentó, mientras que las recaídas que afectaron el desempeño para las actividades cotidianas se redujo durante la fase de extensión.

La mayoría de los pacientes con recaídas confirmadas (60% a 80%) presentó recuperación completa en todos los grupos de los 3 estudios y sus extensiones. En el estudio TRANSFORMS, más pacientes del grupo de TIF se recuperaron de las recaídas (80%), en comparación con el grupo de TTF (70.8%).

Figura 1. Características de las recaídas en los grupos de terapia inmediata y terapia tardía con fingolimod: análisis global de los estudios clave FREEDOMS/FREEDOMS II y las fases de extensión.

Figura 2. Características de las recaídas en los grupos de terapia inmediata y de terapia tardía con fingolimod: estudio central TRANSFORMS y estudios de extensión.

Número total de recaídas confirmadas. Los porcentajes se calcularon a partir del número total de recaídas confirmadas como denominador.

IFN-beta1a, interferón beta1a; N, número de pacientes en el grupo de tratamiento.

Discusión

En el presente análisis post hoc con los datos de estudios de fase III con fingolimod y sus respectivas extensiones, se evaluó la eficacia del tratamiento con fingolimod, en dosis de 0.5 mg por día, sobre la gravedad de las recaídas en pacientes con EMRR tratados de manera continua (TIF) o en aquellos que comenzaron a recibir fingolimod durante la fase de extensión (TTF). En términos globales, en el grupo de TIF se observó un IAR significativamente más bajo de recaídas en todas las categorías, en comparación con los pacientes que recibieron placebo o IFN-beta1a. En el grupo de TTF se observaron reducciones más importantes en todas las categorías de recaídas entre los enfermos que iniciaron el tratamiento con fingolimod, después de placebo o de IFN-beta1a. El perfil de seguridad de fingolimod coincidió con el perfil de seguridad del fármaco, sin que se detectaran efectos adversos nuevos de preocupación.

Algunos de los principales determinantes de la eficacia del tratamiento, en pacientes con EMRR, son la frecuencia de las recaídas, así como la gravedad de las recaídas y su grado de recuperación. Se ha visto que las recaídas graves en el curso precoz de la enfermedad se asocian con niveles más altos de discapacidad acumulada a largo plazo. La recuperación funcional, luego de recaídas graves, no siempre es completa, y la recuperación incompleta se relaciona con la discapacidad acumulada.

En el presente análisis, los pacientes del grupo de TIF tuvieron menos recaídas graves; los beneficios se mantuvieron a largo plazo, ya que los índices de recaídas siguieron bajos durante la fase de extensión. Las reducciones de los índices de recaídas en el grupo de TTF fueron más pronunciadas luego del inicio del tratamiento con fingolimod, después de recibir placebo o IFN. Además, las reducciones del IAR fueron significativas para las recaídas de cualquier tipo, en enfermos que pasaron a recibir fingolimod, luego de ser tratados con IFN-beta1a, un fenómeno que confirma la eficacia del fingolimod en pacientes que no responden al tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad de primera línea.

Conclusión

Las recaídas son un importante indicador de la actividad de la EM; los tratamientos que reducen la frecuencia y la gravedad de las recaídas son cruciales en el abordaje de pacientes con EMRR. Los resultados del presente análisis post hoc con los datos de 3 estudios de fase III, demuestran que el inicio temprano del tratamiento con fingolimod se asocia con reducción del riesgo de recaídas graves y con beneficios sostenidos a largo plazo. Se pone de manifiesto la necesidad de comenzar precozmente el tratamiento con fingolimod en el curso de la enfermedad, para mejorar el pronóstico a largo plazo.